Von allen möglichen chemischen Verbindungen wird geschätzt, dass zwischen 1020 und 1060 könnten Potenzial als niedermolekulare Medikamente haben.
Jede dieser Verbindungen experimentell zu untersuchen, wäre für Chemiker viel zu zeitaufwändig. Daher haben Forscher in den letzten Jahren damit begonnen, künstliche Intelligenz zu nutzen, um Verbindungen zu identifizieren, die sich als gute Medikamentenkandidaten erweisen könnten.
Einer dieser Forscher ist MIT Affiliate Professor Connor Coley PhD ’19, der Class of 1957 Profession Growth Affiliate Professor mit gemeinsamen Positionen in den Abteilungen Chemieingenieurwesen, Elektrotechnik und Informatik sowie am MIT Schwarzman School of Computing. Seine Forschung bewegt sich an der Grenze zwischen Chemieingenieurwesen und Informatik, da er Rechenmodelle entwickelt und einsetzt, um eine große Anzahl möglicher chemischer Verbindungen zu analysieren, neue Verbindungen zu entwerfen und Reaktionswege vorherzusagen, die diese Verbindungen erzeugen könnten.
„Es ist ein sehr allgemeiner Ansatz, der auf jede Anwendung organischer Moleküle angewendet werden könnte, aber die Hauptanwendung, an die wir denken, ist die Entdeckung von Arzneimitteln mit kleinen Molekülen“, sagt er.
Die Schnittstelle zwischen KI und Wissenschaft
Coleys Interesse an der Wissenschaft liegt in der Familie. Tatsächlich, sagt er, gibt es in seiner Familie mehr Wissenschaftler als Nicht-Wissenschaftler, darunter sein Vater, ein Radiologe; seine Mutter, die einen Abschluss in molekularer Biophysik und Biochemie erwarb, bevor sie die MIT Sloan Faculty of Administration besuchte; und seine Großmutter, eine Mathematikprofessorin.
Als Gymnasiast in Dublin, Ohio, nahm Coley an Wettbewerben der Wissenschaftsolympiade teil und machte im Alter von 16 Jahren seinen Highschool-Abschluss. Anschließend ging er zum Caltech, wo er Chemieingenieurwesen als Hauptfach wählte, weil es ihm eine Möglichkeit bot, seine Interessen an Naturwissenschaften und Mathematik zu verbinden.
Während seiner Studienzeit widmete er sich auch der Informatik und arbeitete in einem Labor für Strukturbiologie, wobei er die Programmiersprache Fortran nutzte, um die Kristallstruktur von Proteinen aufzuklären. Nach seinem Abschluss am Caltech beschloss er, weiterhin Chemieingenieurwesen zu studieren und kam 2014 ans MIT, um dort zu promovieren.
Beraten von den Professoren Klavs Jensen und William Inexperienced arbeitete Coley an Möglichkeiten zur Optimierung automatisierter chemischer Reaktionen. Seine Arbeit konzentrierte sich auf die Kombination von maschinellem Lernen und Cheminformatik – der Anwendung von Berechnungsmethoden zur Analyse chemischer Daten –, um Reaktionswege zu planen, die zur Herstellung neuer Arzneimittelmoleküle führen könnten. Er arbeitete auch an der Entwicklung von {Hardware}, mit der diese Reaktionen automatisch durchgeführt werden konnten.
Ein Teil dieser Arbeit wurde im Rahmen eines von der DARPA finanzierten Programms namens Make-It durchgeführt, dessen Schwerpunkt auf der Nutzung von maschinellem Lernen und Datenwissenschaft lag, um die Synthese von Arzneimitteln und anderen nützlichen Verbindungen aus einfachen Bausteinen zu verbessern.
„Das battle mein eigentlicher Einstiegspunkt in das Nachdenken über Cheminformatik, über maschinelles Lernen und darüber, wie wir mithilfe von Modellen verstehen können, wie verschiedene Chemikalien hergestellt werden können und welche Reaktionen möglich sind“, sagt Coley.
Coley begann sich bereits während seines Doktorandenstudiums auf Fakultätsstellen zu bewerben und nahm im Alter von 25 Jahren ein Angebot des MIT an. Er erhielt eine Mischung aus Ratschlägen für und gegen die Annahme einer Stelle an derselben Schule, an der er sein Graduiertenstudium besuchte, und kam schließlich zu dem Schluss, dass eine Stelle am MIT zu verlockend battle, um sie abzulehnen.
„Das MIT ist ein ganz besonderer Ort im Hinblick auf die Ressourcen und die Fluidität zwischen den Abteilungen. Das MIT schien wirklich gute Arbeit bei der Unterstützung der Schnittstelle zwischen KI und Wissenschaft zu leisten, und es battle ein lebendiges Ökosystem, in dem man bleiben konnte“, sagt er. „Das Kaliber der Studierenden, der Enthusiasmus der Studierenden und einfach die unglaubliche Stärke der Zusammenarbeit überwogen definitiv alle möglichen Bedenken, am gleichen Ort zu bleiben.“
Chemie-Instinct
Coley verschob die Fakultätsstelle um ein Jahr, um als Postdoktorand am Broad Institute zu arbeiten, wo er mehr Erfahrung in der chemischen Biologie und der Arzneimittelentwicklung suchte. Dort arbeitete er an Möglichkeiten, aus Milliarden von Kandidaten in DNA-kodierten Bibliotheken kleine Moleküle zu identifizieren, die möglicherweise Bindungswechselwirkungen mit mutierten Proteinen haben, die mit Krankheiten in Zusammenhang stehen.
Nach seiner Rückkehr ans MIT im Jahr 2020 baute er seine Laborgruppe mit dem Ziel auf, KI nicht nur zur Synthese bestehender Verbindungen mit therapeutischem Potenzial einzusetzen, sondern auch zur Entwicklung neuer Moleküle mit wünschenswerten Eigenschaften und neuer Wege zu deren Herstellung. In den letzten Jahren hat sein Labor verschiedene rechnerische Ansätze entwickelt, um diese Ziele zu erreichen.
„Wir versuchen darüber nachzudenken, wie wir eine Herausforderung in der Chemie am besten mit einer möglichen rechnerischen Lösung verbinden können. Und oft motiviert diese Paarung die Entwicklung neuer Methoden“, sagt Coley. Ein von seinem Labor entwickeltes Modell namens ShEPhERD wurde darauf trainiert, potenzielle neue Arzneimittelmoleküle anhand der Artwork und Weise zu bewerten, wie sie mit Zielproteinen interagieren, basierend auf den dreidimensionalen Formen der Arzneimittelmoleküle. Dieses Modell wird nun von Pharmaunternehmen genutzt, um ihnen bei der Entdeckung neuer Medikamente zu helfen.
„Wir versuchen, dem generativen Modell eine stärkere Instinct der medizinischen Chemie zu verleihen, damit das Modell die richtigen Kriterien und Überlegungen kennt“, sagt Coley.
In einem anderen Projekt entwickelte Coleys Labor ein generatives KI-Modell namens Blumemit dem sich die Reaktionsprodukte vorhersagen lassen, die aus der Kombination verschiedener chemischer Inputs resultieren.
Bei der Entwicklung dieses Modells bauten die Forscher ein Verständnis grundlegender physikalischer Prinzipien ein, beispielsweise des Gesetzes der Massenerhaltung. Sie zwangen das Modell auch dazu, die Machbarkeit der Zwischenschritte zu berücksichtigen, die auf dem Weg von den Reaktanten zu den Produkten stattfinden müssen. Die Forscher fanden heraus, dass diese Einschränkungen die Genauigkeit der Vorhersagen des Modells verbesserten.
„Das Nachdenken über diese Zwischenschritte, die beteiligten Mechanismen und den Ablauf der Reaktion ist etwas, was Chemiker ganz natürlich tun. So wird Chemie gelehrt, aber es ist nicht etwas, worüber Modelle von Natur aus nachdenken“, sagt Coley. „Wir haben viel Zeit damit verbracht, darüber nachzudenken, wie wir sicherstellen können, dass unsere Modelle für maschinelles Lernen auf einem Verständnis der Reaktionsmechanismen basieren, so wie es ein erfahrener Chemiker tun würde.“
Die Studierenden seines Labors arbeiten auch an vielen verschiedenen Bereichen im Zusammenhang mit der Optimierung chemischer Reaktionen, darunter computergestützte Strukturaufklärung, Laborautomatisierung und optimales experimentelles Design.
„Durch diese vielen verschiedenen Forschungsstränge hoffen wir, die Grenzen der KI in der Chemie voranzutreiben“, sagt Coley.