Während der frühen Entwicklung beginnen Gewebe und Organe durch die Verschiebung, Teilung und das Wachstum vieler tausender Zellen zu blühen.
Ein Crew von MIT-Ingenieuren hat nun eine Möglichkeit entwickelt, Minute für Minute vorherzusagen, wie sich einzelne Zellen im frühesten Wachstumsstadium einer Fruchtfliege falten, teilen und neu anordnen. Die neue Methode könnte eines Tages eingesetzt werden, um die Entwicklung komplexerer Gewebe, Organe und Organismen vorherzusagen. Es könnte Wissenschaftlern auch dabei helfen, Zellmuster zu identifizieren, die früh auftretenden Krankheiten wie Bronchial asthma und Krebs entsprechen.
In einer Studie erscheint heute in der Zeitschrift NaturmethodenDas Crew stellt ein neues Deep-Studying-Modell vor, das lernt und dann vorhersagt, wie sich bestimmte geometrische Eigenschaften einzelner Zellen während der Entwicklung einer Fruchtfliege ändern werden. Das Modell erfasst und verfolgt Eigenschaften wie die Place einer Zelle und ob sie zu einem bestimmten Zeitpunkt eine benachbarte Zelle berührt.
Das Crew wandte das Modell auf Movies von sich entwickelnden Fruchtfliegenembryonen an, von denen jeder als Ansammlung von etwa 5.000 Zellen beginnt. Sie fanden heraus, dass das Modell mit einer Genauigkeit von 90 Prozent vorhersagen konnte, wie sich jede der 5.000 Zellen während der ersten Stunde der Entwicklung Minute für Minute falten, verschieben und neu anordnen würde, während sich der Embryo von einer glatten, gleichmäßigen Type in definiertere Strukturen und Merkmale verwandelt.
„Diese allererste Part wird als Gastrulation bezeichnet und dauert etwa eine Stunde, wenn sich einzelne Zellen im Minutenbereich neu anordnen“, sagt Studienautor Ming Guo, außerordentlicher Professor für Maschinenbau am MIT. „Durch die genaue Modellierung dieser frühen Part können wir beginnen aufzudecken, wie lokale Zellinteraktionen zur Entstehung globaler Gewebe und Organismen führen.“
Die Forscher hoffen, das Modell anwenden zu können, um die Zell-für-Zell-Entwicklung bei anderen Arten wie Zebrafischen und Mäusen vorherzusagen. Dann können sie damit beginnen, Muster zu identifizieren, die allen Arten gemeinsam sind. Das Crew stellt sich auch vor, dass die Methode zur Erkennung früher Krankheitsmuster, beispielsweise bei Bronchial asthma, eingesetzt werden könnte. Lungengewebe von Asthmatikern unterscheidet sich deutlich von gesundem Lungengewebe. Wie sich anfänglich Bronchial asthma-anfälliges Gewebe entwickelt, ist ein unbekannter Prozess, den die neue Methode des Groups möglicherweise aufdecken könnte.
„Asthmatisches Gewebe zeigt bei Dwell-Aufnahmen eine unterschiedliche Zelldynamik“, sagt Co-Autor und MIT-Doktorand Haiqian Yang. „Wir stellen uns vor, dass unser Modell diese subtilen dynamischen Unterschiede erfassen und eine umfassendere Darstellung des Gewebeverhaltens liefern könnte, was möglicherweise die Diagnostik oder Arzneimittel-Screening-Assays verbessern könnte.“
Die Co-Autoren der Studie sind Markus Buehler, McAfee-Professor für Ingenieurwissenschaften am Division of Civil and Environmental Engineering des MIT; George Roy und Tomer Stern von der College of Michigan; und Anh Nguyen und Dapeng Bi von der Northeastern College.
Punkte und Schäume
Wissenschaftler modellieren die Entwicklung eines Embryos typischerweise auf eine von zwei Arten: als Punktwolke, bei der jeder Punkt eine einzelne Zelle als Punkt darstellt, der sich im Laufe der Zeit bewegt; oder als „Schaum“, der einzelne Zellen als Blasen darstellt, die sich verschieben und gegeneinander gleiten, ähnlich den Blasen im Rasierschaum.
Anstatt zwischen den beiden Ansätzen zu wählen, haben Guo und Yang beide angenommen.
„Es gibt eine Debatte darüber, ob das Modell als Punktwolke oder als Schaum modelliert werden soll“, sagt Yang. „Bei beiden handelt es sich jedoch im Wesentlichen um unterschiedliche Methoden zur Modellierung desselben zugrunde liegenden Diagramms, was eine elegante Möglichkeit zur Darstellung lebender Gewebe darstellt. Indem wir diese als ein Diagramm kombinieren, können wir mehr strukturelle Informationen hervorheben, beispielsweise wie Zellen miteinander verbunden sind, wenn sie sich im Laufe der Zeit neu anordnen.“
Das Herzstück des neuen Modells ist eine „Twin-Graph“-Struktur, die einen sich entwickelnden Embryo sowohl als bewegliche Punkte als auch als Blasen darstellt. Durch diese duale Darstellung hofften die Forscher, detailliertere geometrische Eigenschaften einzelner Zellen zu erfassen, beispielsweise die Place des Zellkerns, ob eine Zelle eine benachbarte Zelle berührt und ob sie sich zu einem bestimmten Zeitpunkt faltet oder teilt.
Als Grundsatznachweis trainierte das Crew das neue Modell, um zu „lernen“, wie sich einzelne Zellen im Laufe der Zeit während der Gastrulation von Fruchtfliegen verändern.
„Die Gesamtform der Fruchtfliege in diesem Stadium ist ungefähr ein Ellipsoid, aber während der Gastrulation findet an der Oberfläche eine gigantische Dynamik statt“, sagt Guo. „Es reicht von völlig glatt bis zur Bildung einer Reihe von Falten in verschiedenen Winkeln. Und wir wollen all diese Dynamiken vorhersagen, von Second zu Second und Zelle für Zelle.“
Wo und wann
Für ihre neue Studie wandten die Forscher das neue Modell auf hochwertige Movies der Gastrulation von Fruchtfliegen an, die von ihren Mitarbeitern an der College of Michigan aufgenommen wurden. Bei den Movies handelt es sich um einstündige Aufnahmen sich entwickelnder Fruchtfliegen, aufgenommen mit Einzelzellauflösung. Darüber hinaus enthalten die Movies Beschriftungen der Ränder und Kerne einzelner Zellen – Daten, die unglaublich detailliert und schwer zu bekommen sind.
„Diese Movies sind von extrem hoher Qualität“, sagt Yang. „Diese Daten sind sehr selten, da man eine Auflösung im Submikrometerbereich des gesamten 3D-Volumens bei einer ziemlich schnellen Bildrate erhält.“
Das Crew trainierte das neue Modell mit Daten aus drei von vier Fruchtfliegenembryo-Movies, sodass das Modell „lernen“ konnte, wie einzelne Zellen interagieren und sich verändern, während sich ein Embryo entwickelt. Anschließend testeten sie das Modell anhand eines völlig neuen Fruchtfliegenvideos und stellten fest, dass es mit hoher Genauigkeit vorhersagen konnte, wie sich die meisten der 5.000 Zellen des Embryos von Minute zu Minute veränderten.
Konkret könnte das Modell Eigenschaften einzelner Zellen mit einer Genauigkeit von etwa 90 Prozent vorhersagen, etwa ob sie sich falten, teilen oder weiterhin eine Kante mit einer benachbarten Zelle teilen werden.
„Am Ende sagen wir nicht nur voraus, ob diese Dinge passieren werden, sondern auch wann“, sagt Guo. „Wird sich diese Zelle zum Beispiel in sieben oder in acht Minuten von dieser Zelle lösen? Wir können sagen, wann das passieren wird.“
Das Crew ist davon überzeugt, dass das neue Modell und der Twin-Graph-Ansatz im Prinzip in der Lage sein sollten, die zellweise Entwicklung anderer multizellulärer Systeme, beispielsweise komplexerer Arten und sogar einiger menschlicher Gewebe und Organe, vorherzusagen. Der limitierende Faktor ist die Verfügbarkeit qualitativ hochwertiger Videodaten.
„Aus der Modellperspektive denke ich, dass es fertig ist“, sagt Guo. „Der eigentliche Engpass sind die Daten. Wenn wir qualitativ hochwertige Daten zu bestimmten Geweben haben, könnte das Modell direkt angewendet werden, um die Entwicklung viel weiterer Strukturen vorherzusagen.“
Diese Arbeit wird teilweise von den US Nationwide Institutes of Well being unterstützt.