Mit Hilfe künstlicher Intelligenz haben MIT-Forscher neue Antibiotika entworfen, die zwei schwer zu behandelnde Infektionen bekämpfen können: drogenresistent Neisseria gonorrhoeae und Multiresistent Staphylococcus aureus (MRSA).
Mit generativen AI -Algorithmen hat das Forschungsteam mehr als 36 Millionen mögliche Verbindungen entwickelt und sie auf antimikrobielle Eigenschaften rechnerisch untersucht. Die Prime -Kandidaten, die sie entdeckt haben, unterscheiden sich strukturell von vorhandenen Antibiotika und scheinen von neuartigen Mechanismen zu arbeiten, die bakterielle Zellmembranen stören.
Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschern, theoretische Verbindungen zu erzeugen und zu bewerten, die noch nie gesehen wurden – eine Strategie, die sie jetzt anwenden können, um Verbindungen mit Aktivität gegen andere Bakterienarten zu identifizieren und zu entwerfen.
„Wir freuen uns über die neuen Möglichkeiten, die dieses Projekt für die Entwicklung von Antibiotika eröffnet. Unsere Arbeit zeigt die Kraft von KI vom Gesichtspunkt für Drogendesign aus und ermöglicht es uns, viel größere chemische Räume auszunutzen, die zuvor nicht zugänglich waren“, sagt James Collins, Professor für medizinische Ingenieurwesen und Wissenschaft des Termins und der Abteilung für medizinische Ingenieurwesen (IMES) und Abteilung für Biologische Ingenieurwesen.
Collins ist der leitende Autor der Studie, das erscheint heute In Zelle. Die Hauptautoren der Papier sind MIT Postdoc Aarti Krishnan, ehemaliger Postdoc Melis Anahtar ’08 und Jacqueline Valeri PhD ’23.
Erforschung des chemischen Raums
In den letzten 45 Jahren wurden von der FDA einige Dutzend neue Antibiotika zugelassen, die meisten davon sind Varianten vorhandener Antibiotika. Gleichzeitig hat die Bakterienresistenz gegen viele dieser Medikamente zugenommen. World wird geschätzt, dass medikamentenresistente bakterielle Infektionen quick 5 Millionen Todesfälle professional Jahr verursachen.
Collins und andere bei MITs, um neue Antibiotika zu finden, um dieses wachsende Drawback zu bekämpfen, bei MIT Antibiotika-AI-Projekt haben die Kraft von KI genutzt, um riesige Bibliotheken vorhandener chemischer Verbindungen zu untersuchen. Diese Arbeit hat mehrere vielversprechende Drogenkandidaten ergeben, einschließlich Halicin Und Abaucin.
Um auf diesen Fortschritten aufzubauen, beschlossen Collins und seine Kollegen, ihre Suche nach Molekülen zu erweitern, die in chemischen Bibliotheken nicht zu finden sind. Durch die Verwendung von AI, um hypothetisch mögliche Moleküle zu erzeugen, die nicht existieren oder nicht entdeckt wurden, stellten sie fest, dass es möglich sein sollte, eine viel größere Vielfalt potenzieller Arzneimittelverbindungen zu untersuchen.
In ihrer neuen Studie verwendeten die Forscher zwei verschiedene Ansätze: Zunächst leiteten sie generative AI -Algorithmen, Moleküle auf der Grundlage eines spezifischen chemischen Fragments zu entwerfen, das eine antimikrobielle Aktivität zeigte, und zweitens lassen sie die Algorithmen, ohne Moleküle zu erzeugen, ohne ein spezifisches Fragment einzuschließen.
Für den fragmentbasierten Ansatz versuchten die Forscher, Moleküle zu identifizieren, die töten konnten N. Gonorrhoeaeein gramnegatives Bakterium, das Gonorrhoe verursacht. Sie begannen mit der Zusammenstellung einer Bibliothek von etwa 45 Millionen bekannten chemischen Fragmenten, bestehend aus allen möglichen Kombinationen von 11 Atomen von Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Fluor, Chlor und Schwefel sowie Fragmente aus dem leicht zugänglichen (realen) Raum von Enamin.
Dann haben sie die Bibliothek unter Verwendung von maschinellen Lernmodellen untersucht, die Collins ‚Labor zuvor geschult hat, um die antibakterielle Aktivität vorhersagen N. Gonorrhoeae. Dies führte zu quick 4 Millionen Fragmenten. Sie verengten diesen Pool, indem sie alle Fragmente entfernen, die voraussichtlich zytotoxisch für menschliche Zellen sind, chemische Verbindlichkeiten zeigten und es conflict bekannt, dass vorhandene Antibiotika ähnlich sind. Dadurch ließ sie ungefähr 1 Million Kandidaten.
„Wir wollten alles loswerden, was wie ein vorhandenes Antibiotikum aussehen würde, um die antimikrobielle Resistenzkrise auf grundsätzlich andere Weise anzugehen. Indem wir uns in untererforschte Bereiche des chemischen Raums wagen, conflict unser Ziel, neue Handlungsmechanismen aufzudecken“, sagt Krishnan.
In mehreren Runden zusätzlicher Experimente und Computeranalysen identifizierten die Forscher ein Fragment, das sie F1 bezeichneten, das anscheinend eine vielversprechende Aktivität dagegen zu haben schien N. Gonorrhoeae. Sie verwendeten dieses Fragment als Grundlage für die Erzeugung zusätzlicher Verbindungen unter Verwendung von zwei verschiedenen generativen AI -Algorithmen.
Einer dieser Algorithmen, bekannt als chemisch vernünftige Mutationen (CREM), beginnt mit einem bestimmten Molekül, das F1 enthält und dann neue Moleküle erzeugt, indem Atome und chemische Gruppen hinzugefügt, ersetzt oder gelöscht werden. Der zweite Algorithmus, F-Vae (fragmentbasierter Variationsautoencoder), nimmt ein chemisches Fragment auf und baut es in ein vollständiges Molekül auf. Dies geschieht durch Lernmuster, wie Fragmente üblicherweise modifiziert werden, basierend auf der Vorbereitung von mehr als 1 Million Molekülen aus der Chembl -Datenbank.
Diese beiden Algorithmen erzeugten ungefähr 7 Millionen Kandidaten, die F1 enthalten, gegen die die Forscher dann rechnerisch auf Aktivität untersucht wurden N. Gonorrhoeae. Dieser Bildschirm ergab rund 1.000 Verbindungen, und die Forscher wählten 80 davon aus, um festzustellen, ob sie von chemischen Syntheseanbietern hergestellt werden könnten. Nur zwei davon konnten synthetisiert werden, und einer von ihnen namens NG1 conflict sehr effektiv beim Töten N. Gonorrhoeae in einer Laborale und in einem Mausmodell einer medikamentenresistenten Gonorrhoe-Infektion.
Zusätzliche Experimente zeigten, dass NG1 mit einem Protein namens LPTA interagiert, ein neuartiges Arzneimittelziel, das an der Synthese der bakteriellen äußeren Membran beteiligt ist. Es scheint, dass das Arzneimittel die Membransynthese stört, die für Zellen tödlich ist.
Nicht eingeschränktes Design
In einer zweiten Studienrunde untersuchten die Forscher das Potenzial, generative KI zu verwenden, um Moleküle frei zu entwerfen, unter Verwendung von grampositiven Bakterien. S. aureus als ihr Ziel.
Auch hier verwendeten die Forscher Crem und VAE, um Moleküle zu erzeugen, diesmal jedoch ohne andere Einschränkungen als die allgemeinen Regeln, wie Atome sich zu chemisch plausiblen Molekülen verbinden können. Zusammen erzeugten die Modelle mehr als 29 Millionen Verbindungen. Die Forscher wendeten dann die gleichen Filter an, die sie dem anstellten N. Gonorrhoeae Kandidaten, aber konzentrieren sich auf S. aureusschließlich den Pool auf etwa 90 Verbindungen einzuschränken.
Sie konnten 22 dieser Moleküle synthetisieren und testen, und sechs von ihnen zeigten eine starke antibakterielle Aktivität gegen multiresistent S. aureus in einer Laborschale angebaut. Sie fanden auch heraus, dass der Prime-Kandidat namens DN1 in der Lage conflict, einen Methicillin-resistenten zu löschen S. aureus (MRSA) Hautinfektion in einem Mausmodell. Diese Moleküle scheinen auch Bakterienzellmembranen zu stören, aber mit breiteren Wirkungen, die nicht auf die Wechselwirkung mit einem spezifischen Protein beschränkt sind.
Phare Bio, eine gemeinnützige Organisation, die auch Teil des Antibiotics-AI-Projekts ist, arbeitet nun an der weiteren Modifizierung von NG1 und DN1, um sie für zusätzliche Checks geeignet zu machen.
„In einer Zusammenarbeit mit Phare Bio untersuchen wir Analoga und arbeiten daran, die besten Kandidaten durch medizinische Chemie zu verbessern“, sagt Collins. „Wir freuen uns auch über die Anwendung der Plattformen, die Aarti und das Group auf andere bakterielle Krankheitserreger entwickelt haben, insbesondere auf Mycobacterium tuberculosis Und Pseudomonas aeruginosa. ““
Die Forschung wurde teilweise von der US -amerikanischen Verteidigungsbedrohungsreduzierung, den Nationwide Institutes of Well being, dem kühnen Projekt, dem Grippelabor, der Sea Grape Basis, dem Rosamund Zander und Hansjorg Wyss für die WYSS Basis und einem anonymen Spender finanziert.